統合失調症の発症関連遺伝子群を日本人で発見
－ 統合失調症の病因解明・治療に新たな道 －

補足説明

※１　統合失調症

統合失調症は人口の約１％が罹患する精神疾患で、思春期・青年期に発症することが多い。幻覚や妄想、思考の障害、自発性の低下、感情の平板化などを主要な症状とし、社会的機能低下も問題となる。統合失調症の発症には、他の多くの精神疾患と同様に複数の遺伝的要因と環境要因が複雑に相互に作用していると考えられているが、発症への個々の遺伝子の関与は小さいと考えられ、遺伝子解析でも再現性のある知見は限られているのが現状。これは、１つには人種・民族によってリスクとなっている遺伝的要因が異なっていることが関係していると思われる。

※２　理研－MIT脳科学研究センター

理化学研究所とマサチューセッツ工科大学（MIT）との連携研究の拠点。1998年に設立された。同センターの研究目的は、小脳、大脳及び海馬における記憶・学習のメカニズムを解明することにあり、それぞれの部位の機能が統合した脳全体における記憶・学習システムを明らかにすることを目指している。現在、6チームが活動中。

※３　カルシニューリン

カルシニューリンは、カルシウム/カルモジュリン（Ca2+/ calmodulin）依存性のセリン/スレオニン脱リン酸化酵素で、触媒作用を持つカルシニューリンＡ（CnA）と制御サブユニットであるカルシニューリンＢ（CnB）からなるヘテロ二重体タンパク質。リンパ球の活性化に必須であり、その阻害薬であるシクロスポリンＡやＦＫ５０６は免疫制御剤として使われている。細胞死を始めとした細胞内機能を制御する新たな情報伝達系としての研究が進められており、最近では脳や心臓での役割が注目されている。中枢神経系では、神経可塑性や、神経成長因子（BDNF）の作用に必須であり、特に興奮性神経細胞死は、虚血性脳疾患（脳梗塞や脳出血など）やアルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患においても重要であることから、これら疾患の治療戦略の標的としても期待される。

※４　EGRファミリー遺伝子

前初期遺伝子群（immediate early genes：IEGs）に属する核タンパク質であり、「転写調節因子」として機能する。前初期遺伝子群の中ではC2H2型ジンクフィンガー（zinc finger）ファミリーに属し、現在までにEGR1、 EGR2、 EGR3、 EGR4の４種類が知られている。細胞分裂・分化に重要な機能を果たしており、EGR1は、癌抑制遺伝子としても知られる。また、EGR2の特定の変異は常染色体優性遺伝である神経疾患のシャルコーマリートゥース病１型（Charcot-Marie-Tooth disease, type 1）を引き起こす。EGR3は、生体リズムや筋肉の発達にも重要な役割を果たしている。

※５　ドーパミン神経伝達

ドーパミン（dopamine）は、中枢神経系に存在する神経伝達物質で、運動、情動、報酬などの重要な高次脳機能を調整している。大脳基底核や中脳辺縁系ニューロンのドーパミン過剰が統合失調症の陽性症状（幻覚・妄想など）に関与しているという仮説があり、さらに強迫性障害、トゥレット症候群、注意欠陥多動性障害（ADHD）においてもドーパミン神経伝達の異常が示唆されている。

※６　グルタミン酸神経伝達

グルタミン酸は、アミノ酸の一種であるとともに、哺乳動物の中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である。記憶、学習の細胞レベルでの基盤と考えられているシナプス可塑性や、発達期の神経回路網の形成、さらには神経細胞死などに関与していることが知られている。統合失調症においては、グルタミン酸作動性神経系の前シナプス機能およびNMDA受容体を介する細胞内シグナル伝達の低下が示唆されている。また、NMDA受容体阻害剤であるPCP（フェンサイクリジン）の乱用は、統合失調症類似症状を引き起こすことが知られている。

※７　カルシニューリン系遺伝子欠損マウスの行動異常

カルシニューリンの制御サブユニットCnBを前脳特異的に欠損するマウス（CNミュータントマウス）では、行動解析から、統合失調症患者に見られるいくつかの症状と一致する障害が報告されている。CNミュータントマウスでは、海馬錐体細胞の樹状突起の形態異常など、統合失調症の神経発達障害仮説とも一致した特徴が報告されている。

＜統合失調症患者に見られる症状と一致する障害＞

• 作業記憶（ワーキングメモリー）の障害
• 自発性の亢進（こうしん）
• 社会的行動の障害（他のマウスとの接触が減少することなど）
• プレパルス抑制（prepulse inhibition: 突然の刺激があると通常驚愕反応が起こるが、直前に弱い刺激があると驚愕反応が抑制される現象）の低下
• レイテント抑制（latent inhibition: 経験的に不必要な刺激を無意識にシャットアウトする現象）の低下
• NMDA型グルタミン酸受容体の競合的阻害薬MK-801で惹起される自発運動の亢進

※８　気分障害

気分障害は、統合失調症と並ぶ２大機能性精神疾患の１つとされている。文字通り気分の変調をきたす疾患で、病的という場合、変調の程度（重症度）、持続期間などが考慮される。経過を通して抑うつだけが見られる場合は、うつ病という。うつ病性障害では、気分が落ち込む「抑うつ気分」や何をしても興味が持てない「興味や楽しみの喪失」のために非常な苦痛を感じて、日常生活に支障が生じる。生涯発症率は、男性よりも女性で高い傾向がある。先進国では10-20％、あるいはそれ以上であると報告されている。経過中にうつ状態だけでなく、躁状態が現れる気分障害は、躁うつ病（双極性障害）といわれている。躁状態では、非常に元気が良くなって何でもできると思い込むようなったり、気分爽快で自分ひとりで何でもどんどんできるように感じられたりする。躁うつ病の生涯発症率は、性別や地域にあまり影響されず、１％弱であるといわれている。

※９　quantitative RT-PCR アッセイ法

逆転写反応（RT: reverse transcription）とポリメラーゼ連鎖反応（PCR）とを組み合わせた遺伝子発現の定量法。mRNAから逆転写された鋳型となるDNAの増幅を経時的（リアルタイム）に測定することで、増幅率に基づいて細胞や組織内の少量のmRNAの定量を行なうことができる。

※１０　ハプロタイプ

遺伝的に相互に強く関連している近傍の遺伝多型群のひとまとまり。単独の多型（SNP）だけでなく、ハプロタイプを調べることにより、疾患の原因となる遺伝的要素の構造がより詳細に分かる。

※１１　ルシフェラーゼアッセイ

細胞での転写活性測定法。遺伝子の転写活性は、定量性に優れたレポータータンパク質（ルシフェラーゼ、CAT、βガラクトシダーゼなど）に置き換えて測定することができる。転写調節機能（プロモーター/エンハンサーなど）の機能解析では、ルシフェラーゼは最もポピュラーなレポーターとして広く使用される。実験では、目的のプロモーター領域のDNAをレポーター遺伝子につないだプラスミド（luciferase reporter）を培養細胞に強制発現させ、レポーター活性からプロモーターDNAの転写活性を測定する。

※１２　カスケード

あるシグナル分子の情報が、他の特定の細胞のシグナル伝達系に伝えられて、連鎖的に特定の遺伝子機能の活性化、不活性化を引き起こしていくことを指す。細胞内外の情報伝達では、多くのシグナル分子が複雑な情報ネットワークを形成する。そして、シグナル分子は、カスケード（連鎖的調節機構）を形成し、多様な反応を引き起こしていると考えられている。

※１３　ニューレグリン１

ニューレグリン1（Neureglin1）遺伝子は、シナプスやグリアの分化・発達に必須なタンパク質をコードする。例えば、ErbB受容体を介するシグナル伝達系により、神経発生におけるミエリン形成過程に重要な役割を果たす。また、未分化な筋細胞から神経筋接合部が形成される際には、ニューレグリンによってEGR3の発現が誘発されることが知られている。２００２年に、アイスランドの家系解析で統合失調症との関連が報告され、以後、他の人種・民族でも相次いで関連が確認された。さらに、遺伝子改変マウスでも、認知・行動異常、NMDA受容体の減少など、統合失調症との類似が報告されている。

※１４　AKT1/GSK3β

AKT1/GSK3βシグナルカスケードは、セロトニン受容体、ドーパミン受容体などの細胞機能の制御に重要な役割を果たしている。AKT1遺伝子（セリン/トレオニンタンパク質リン酸化酵素をコードする）は、統合失調症との関連が報告されている病因候補遺伝子であり、統合失調症患者ではAKT1の活性レベルが低く、AKT1を欠くマウスは相対的にアンフェタミン（統合失調症類似症状を起こす薬剤）の影響を受けやすい、などの報告がある。GSK3b（グリコーゲン合成酵素リン酸化酵素）は、AKT1によってリン酸化され、不活性化される。